原来创新药专利布局是一场攻防战

创新药专利保护与延期制度

与其他领域不同，创新药开发周期较长，需要经分子筛选、药学研究、1-3期临床、上市申请等过程才能获批。由于项目后期开发过程中介入人员较多，为了防止技术信息泄露，化合物专利需要在早期阶段申请，当充分平衡早期申请(上市后保护期限较短)及晚期申请(技术泄露风险高)的利弊之后，通常化合物专利在一期临床试验启动前提出申请，说明书至少要公开一种用途和制备方法，效果数据一般至少提供细胞活性数据，视情况加入动物试验数据。同药品注册要求不同，不需提供新药在人体中的试验数据，化合物专利一旦授权，仿制药公司无法规避。

专利权生效从授权之日开始计算，保护期限一般为20年，直至专利权期限届满或终止。待上市以后，实际的保护期限仅剩下10年左右。为了弥补审批及临床数据收集延误时间给创新药公司带来的损失，美国《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-Waxman Act)规定可以将专利药专利保护期延长5年。欧盟专利法有一种相似的制度“补充保护证书”(SupplementaryProtection Certificate，SPC)，该延长的保护期从其专利保护期届满之日起开始计算，通过向各成员国知识产权局单独申请该证书可以获得最高5年的保护期。在中国，由于没有专利延期制度加上审批耗时很长，一些进口创新药在中国的专利保护期更短。

专利布局的特点

对化学药来讲，原研公司通常在首次人体试验前申请基础化合物专利保护通式结构，此专利最大限度的保护了具有同样用途的一类衍生物，这些化合物数量庞大且拥有共同的结构，共同的结构相对于现有技术应该是具有新颖性和创造性的。由于基础化合物专利保护的结构数量庞大，避免目标化合物过早暴露，防止对手(针对一些想要做me too产品的公司比较有效)跟进。一般来讲，除了基础化合物专利，申请人后续可能还会提出一个具体化合物专利(例如具体的盐、异构体、前药、活性代谢产物)申请。例如辉瑞公司重磅降血脂药立普妥(阿托伐他汀，Atorvastatin) ，其于1986 年5月30 日申请的美国专利US4681893，保护了含有阿托伐他汀的通式化合物及其药学上可接受的内酯水解盐，正常到期时间为2006年5月30日，经过专利延长申请，保护期延长至2009年9月24日。其申请的后续专利US5273995 则保护了阿托伐他汀及其钙盐( 即阿托伐他汀钙) ，失效期应为2010年12月28日。由于符合儿科用药( pediatric medication，PED) 6个月的市场独占期规定，专利期延长半年，实际过期日为2011 年6 月28日。

除了化合物专利，晶型专利的重要性仅次于化合物专利，是阻挡仿制药上市的第二道防线。现在很多创新药都被开发成晶型药物，原因如下：1)无定型状态物质的单位表面自由能较大，在固体制剂崩解后形成的混悬液中，药物粒子更易分散，可提高溶出速率，增加难溶性药物体内的生物利用度。但较多无定型药物会在加工过程及贮存中容易发生转晶等现象，从而使生物利用度与药物的溶出速率、自由能等失去一致性，吸收甚至可能比其他较为稳定的晶型药物更差；2)晶型药物稳定，利用重结晶可以除去一些杂质降低药物的毒副作用；3)晶型药物可以申请专利，在一定程度上可以限制部分仿制药厂家。虽然晶型药物有诸多优点，但并不适合所有新药，有些重磅新药的无定型就比晶型态更具有优势，例如，百年经典老药阿司匹林，超级重磅细胞毒药物紫杉醇，阿斯利康曾经的当家花旦埃索美拉唑，这些药物的无定型状态比晶态形式具有更好的吸收性质。

对多晶型药物，原研公司除了在药品获批前申请晶型(上市药物采用晶型)专利，还会在上市后积极开发优势晶型，再次申请新晶型专利。例如，伊马替尼是具有多种晶型的，该药物在2001年首次被批准上市，上市药物采用β晶型，诺华公司先后公开了该化合物的α、β、F、G、H、I、K、δ、ε和非晶型形态(CN98807303.X、CN200680044007.7、CN200880018651.6和CN201010586080.5)，并且阐述了β晶型为最稳定晶型，其他晶型在常温下，尤其在有水、醇、酮存在时易转变为β晶型。β晶型于1998年7月16日申请，优先权日为1997年7月18日，专利授权号：CN1134430C N。CN201010586080.5(专利名称：甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形)于2006年08月24日申请，CN200680044007.7(专利名称：甲磺酸伊马替尼的F、G、H、I和K晶形)于2006年11月23日申请。石药欧意集团自主研发出了与β晶型更稳定的新晶型M晶型，并绕开了原研公司的专利保护，而且在2014年申请专利保护自己的成果(申请号CN201410139481.4)，现在已经获得生产批件。石药欧意在此实现了真正的防守反击。

除了申请核心专利限制仿制药开发者，原研公司还会进行外围专利申请，例如组合物专利、合成方法专利、新的用途专利、新的晶型专利、新的盐专利，一方面，通过外围专利申请给仿制药厂家设置技术屏障，另一方面，防止对手开发出新技术进行专利申请限制自己，所以，核心专利在布局中起到攻击的作用，外围专利的主要作用则是防守。

结语

创新药专利布局是一场原研公司和仿制药公司之间的博弈，一场好的布局要做到有攻有防，准确把握时机，善于运用专利法中的优先权、分案申请、国际专利申请来保证申请人最大利益。专利布局如同世界杯足球比赛中的排兵布阵一样，善于进攻能帮助球队取得一些比赛的胜利，但只有攻守兼备才能走的更远！

参考文献：

[1]  药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (5): 443−448.

[2]  CN104974133B，一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法.

[3]  CN101243066B，甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形.

[4]  CN101312960B甲磺酸伊马替尼的F、G、H、I和K晶形. 

版权声明

来源：药渡

作者：郭晶涛

本文为转载文章，版权属于原作者。

如何从产业发展的历史视角看待专利布局

【润桐专利检索】如何开展好专利布局，也可以从历史发展的视角来审视和抉择。

至少，站在产业发展的浪潮中，如果可以很好地回顾历史，把握规律，也许能为自身的专利布局找到更为有力的着力点。专利布局短期来看，是为了给技术或产品予以较为完整的专利保护，从长期来看，更是为了占据产业优势地位。

很多时候，作为创新者的眼下的专利布局往往过去关注于自身的技术和产品，而忽视了产业大环境和发展的需求，在某种程度上使得布局缺乏持续性和长久的价值性。如果我们跳出技术本身，而从本产业或甚至是其他类似产业的技术发展和专利申请的历史视角来看，也许某些方向就会更为清晰。

下面以两个例子说明如何从历史视角发掘专利布局的重点方向。

例一、六氟磷酸锂的专利布局

电解液号称锂电池的“血液”，电解液主要成分为锂盐电解质及有机溶剂，在各种类型的电解质中，六氟磷酸锂（LiPF6）是目前锂离子电池中最常用的电解质。下面的表中梳理了六氟磷酸的制备技术在各个阶段的发展特点。

特点

纵观六氟磷酸产业和技术发展历史，不难看出几个特点：

（1）突破产业化关键技术并开展专利布局的重要性

虽然美国是六氟磷酸制备技术最早期的掌握者，但是日本企业通过对相关技术的不断完善、尤其是对与关键的提升合成纯度有关技术的不断突破和专利布局，才形成了自身在该产业领域的长期垄断地位；

（2）关注市场需求并实施专利布局的重要性

中国企业在技术上虽然长期处于跟随地位，但是中国强大的市场需求催生了大量的创新投入，从而使得中国企业能够在不断吸收和消化国外技术上，迎头追上；

（3）领先企业的研发发展值得布局参考

从关键技术的发展来看，日本企业从产品端的纯化逐渐转向从原料端开始优化工艺流程、提升产品品质，并且一些日本企业还启动了LiPF6回收利用相关技术的研究，而目前，国内尚未充分开展对LiPF6的回收利用研究。因此，从历史的角度看，如何提升从原料端开始直到产品回收再利用的整个流程的绿色环保性，也将是未来产业发展的重要方向，相关技术值得国内企业跟踪和关注。

例二、立方氮化硼聚晶材料的专利布局

立方氮化硼是最重要的超硬材料之一，而聚晶形态的立方氮化硼为基础的刀具等机械加工制品已经在工业中扮演着越来越重要的角色。下面的图中梳理了立方氮化硼聚晶材料技术在各个阶段的发展特点。

特点

纵观立方氮化硼聚晶材料技术发展历史，不难看出几个特点：

（1）对相关领域新技术的引入和融合是技术创新重要途径，例如在粘结剂中引入晶须、超耐热合金、ZrO₂增韧材料，以及在颗粒处理方面引入的CVD涂覆法和溶胶涂覆法实际上都是其他领域的技术，对这些相关领域新技术的引入正是创新发展的主要途径；

（2）基于辅助支撑的手段进步而改进产品设计是品质提升的重要手段，例如随着微观检测和材料设计技术的进步，从产品的微观相结构的优化、从产品的应用环境提出的性能需求来反向设计原料配置和工艺调整，则已经成为提升产品品质的重要手段。因此，从历史的角度看，继续探索新技术与立方氮化硼制品的融合以及重视材料的微观结构和性能多样化设计将是立方氮化硼专利布局的重要方向。

实际上，上述两个例子不仅仅对于各自领域的专利布局具有参考意义，在新材料产业加速发展的当前，如果我们对曾经的那些“新材料”的产业和专利技术发展历史加以研究，或许对当前各类新材料的专利布局也同样具有指导价值。

作者简介：李银锁，国家知识产权局专利局材料发明审查部审查员，《专利布局》一书副主编。曾挂职郑州市知识产权局，参与专利导航工作。熟悉专利分析实务，参与多项专利分析课题，参与编写《企业专利工作实务手册》和《专利分析实务手册》。

医药化工领域专利布局-申请时机

时机

timing

医药化工领域的研发和专利保护存在自己独有的特点，使得在该领域进行专利布局时，专利申请的时机尤为重要。

关于该领域的申请时机，就存在以下两种截然不同的需求：

晚申请，长保护

前期投入巨大：医药化工领域要完成一项核心发明所需要投入的时间和精力可能远远超过其他领域，例如从事化学药研发的公司非常多，但新出现的重磅药物又非常少，各大公司甚至在许多年间都无法研发出原创性重磅药物。

市场化时间长：医药化工领域从新技术出现，到新技术完成市场化投入市场，所需的时间非常长。例如，从发现一种全新的药物化合物到该药物上市，经常需要几年甚至几十年的时间。

市场价值持久：一项核心发明的生命周期相对较长，经常在核心发明研究完成之后数十年依然存在巨大的市场价值，这也就使得发明专利20年的保护期相对较短，在时间长度上无法有效保护企业的核心竞争力。

对手时刻关注：该领域从事相同或相似研究工作的竞争者众多，而原创性核心发明又比较少，这也促使了该领域企业非常注意收集竞争对手的研发信息，而企业一旦申请专利，就会将自己的研发方向和现有成果公之于众，竞争对手就可以开展针对性改进研究。

上述因素的存在，都使得医药化工领域的企业在完成自己的发明创造之后，都想尽可能晚得申请专利，从而尽可能延长自己的专利保护期限，并使得竞争对手晚一些获知自己的研发动向和成果。

先申请，快圈地

先申请原则：即，两个以上的申请人分别就同样的发明创造申请专利的，专利权授予最先申请的人。目前，包括我国在内的绝大多数国家都实行先申请原则，这也促使企业为了获得专利权，都要尽早申请专利。

保密难度大：随着企业研发工作的深入，知道相应核心发明的人会越来越多，此时，企业保密工作的难度也随之增大。一旦出现泄密情况，相应的研究成果会公之于众或者公开给竞争对手，这都会导致企业无法再通过专利的途径来保护自己。

研究者众多：从事相同或相似研究的企业众多，如果企业申请专利过晚，在自己完成相关研究而没有申请专利期间，竞争对手可能也会自行完成相关成果的研究，并且申请专利，此时不仅自己不能获得专利保护，甚至后期还会受到竞争对手已有专利的限制。

以上因素的存在，又使得企业在完成发明创造之后，想要尽快申请专利，以期早日获得专利权，在市场上尽早圈出属于自己的一片天地。

考量因素

因此，企业在选择专利申请和布局的时间时，需要综合上述两方面的观点，重点考量以下几方面的因素，来制定符合企业现状的专利申请和布局的时间：

创新完成程度：化学产品发明的充分公开要求能够确认化学产品，记载至少一种化学产品的制备方法，并公开该产品的用途和/或使用效果，因此，在进行专利申请和布局之前，必须已经完成了以上内容的研究；

竞争对手现状：包括竞争对手可能的研发方向和进度等。如果竞争对手与自己的研发方向不同，则可以适当延后进行专利申请和布局；如果方向相同，且对方可能也快要取得进展，则需要加快申请和布局的步伐；

后续研发进展：企业在申请专利公开研究成果之后，竞争对手会快速跟进进行改进研究，这也就需要企业考虑对该创新成果后续开发的进展情况，如果改进技术的研发和储备已经完成或即将实现，则可以尽快将该成果进行专利申请和布局，否则需要适当延后；

投入市场计划：针对该领域保护期限短与市场价值长之间的矛盾，企业在申请专利的时候需要充分考虑自己将该成果推向市场的计划，避免过早申请了专利却迟迟不进入市场，白白浪费宝贵的专利保护期限；

……

喜闻乐见的案例环节

下面结合一个具体案例，简单介绍一下医药化工领域专利布局时申请时机的重要性^[1]。

HFO-12234yf被认为是最可能取代R123a的新一代制冷剂，近年来引起了业界的广泛关注。分析其专利申请状况可以看出，在1958-1990年就有专利文献公开其可以作为聚合单体使用；而在1990年大金公司首次提出HFO-1234yf可以作为制冷剂使用，并且制冷性能较好；2004年开始，霍尼韦尔和杜邦公司合作退出了HFO-1234yf新一代制冷剂，引领了之后专利申请数量的井喷。

可以看出，大金公司首次发现HFO-1234yf制冷剂的用途，并且尽快申请了专利。然而，大金公司在申请了相应专利之后，并未有效开展后续研究，也没有尽快将其推入市场。同时，在大金公司申请专利之后一段时间内，其竞争对手都没有注意到相关的研究方向，直到2004年才开始大批量申请相关专利。

综合来看，大金公司在选择申请时机时，没有充分考虑到后续研发进展、投入市场计划、竞争对手现状等因素，导致自己较早地申请了专利，使得自己的核心发明并未得到充分的保护，也让竞争对手早日获知了自己的研发方向和成果，最终丧失了自己在该领域本来该具有的优势地位。

[1]案例来源：产业专利分析报告第26册-氟化工

作者简介：王进峰，国家知识产权局专利局化学发明审查部审查员，专利局骨干人才，《专利挖掘》作者。参与多项局级课题，对专利分析、挖掘都有较深研究。

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